新冠肺炎藥物研發有新抑制劑

【本報訊】（記者胡德榮）中國科學院上海藥物研究所許葉春、葉陽、蔣華良團隊聯合中國科學院武漢病毒所張磊砢、肖庚富團隊，新近從天然產物楊梅素中首次發現了一類靶向SARS-CoV-2 3CL蛋白酶催化半胱氨酸的全新共價彈頭—鄰苯三酚。專家認為，該研究為新冠肺炎治療藥物的研發提供了一類不同結構的新型小分子抑制劑。相關研究論文近日線上發表在《自然通訊》雜誌上。
　在新冠肺炎疫情暴發初期，中國大陸研究者發現了中藥黃芩中的黃芩素可以有效抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶及新冠病毒複製。在這一工作的基礎上，中科院上海藥物所和武漢病毒所團隊，根據黃芩素的結構線索，從中草藥資源寶庫中新發現了一類SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的強效小分子抑制劑—楊梅素。繼而，科研人員通過複合物晶體結構解析，發現楊梅素通過其鄰苯三酚基團與SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的催化半胱氨酸發生了「共價結合」。
　為了闡明鄰苯三酚作為一類新穎的共價彈頭與SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶催化半胱氨酸發生共價修飾的機制，科研人員首先檢測了缺氧和有氧條件下楊梅素與谷胱甘肽（GSH）的反應速率，發現有氧條件下楊梅素更易與谷胱甘肽發生反應，說明鄰苯三酚的自氧化生成類Michael 受體—鄰苯二酚活性中間體是發生共價結合的關鍵，可能代表一類新型的Michael加成反應。
　隨後，科研人員結合複合物晶體結構和量子化學計算，認為當楊梅素與SARS-CoV-2 3CL蛋白酶結合時，活性結合口袋中的145-位催化半胱氨酸與鄰苯二酚活性中間體發生親核反應，從而實現與楊梅素共價結合，產生對SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的強效抑制作用。
　總之，科研人員發現了一類新型的共價反應彈頭—鄰苯三酚，可用於靶向SARS-CoV-2 3CL蛋白酶催化半胱氨酸及其他靶蛋白半胱氨酸的共價抑制劑的設計。許多天然產物均含有鄰苯三酚基團，該發現也提示此類天然產物可能以同樣的機制共價作用於靶蛋白。